THUỐC CHUYỂN HÓA QUA CYP450 Cytochrom P450 (CYP450) là hệ thống gồm có 50 loại enzymes thuộc nhóm monooxygenase có trong hầu hết các c...
THUỐC CHUYỂN HÓA QUA CYP450
Những enzyme chủ lực trong hệ thống CYP450 gồm có CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, C2D6. Trong đó đó CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc, sau đó là CYP2D6.
Theo phân loại của FDA, mức độ ức chế enzym của thuốc được phân làm 3 loại :
+ Ức chế mạnh: gây tăng gấp 5 lần giá trị AUC trong huyết tương hoặc giảm hơn 80% độ thanh thải.
+ Ức chế trung bình: gây tăng gấp 2 lần giá trị AUC trong huyết tương hoặc giảm 50-80% độ thanh thải.
+ Ức chế yếu: gây tăng 1,25 lần nhưng <2 lần trong các giá trị AUC huyết tương hoặc giảm 20-50% độ thanh thải.
Cimetidin ức chế nhiều enzym trong hệ CYP450 nhưng tác động tương đối yếu.
1. Thuốc ức chế CYP3A.
CYP3A chịu trách nhiệm chuyển hóa cho số lượng lớn các thuốc bán trên thị trường. Gồm các loại CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh
| |
Thuốc kháng virus HIV
|
Indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir…
|
Thuốc kháng nấm azol
|
Ketoconazole, Itraconazole, Posaconazole… Riêng Fluconazole có tác động trung bình.
|
Macrolid
|
Troleandomycin, Clarithromycin, Telithromycin… Riêng Erythromycin là chất ức chế trung bình. Azithromycin có cấu trúc vòng lacton 16 cạnh nên không có tác động này.
|
Các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình
| |
Hoa quả
|
Nước ép bưởi, rau xà lách xong, khế.
|
Thuốc chẹn canxi
|
Verapamil và diltiazem là 2 chất ức chế mạnh nhất. Verapamil ức chế mạnh hơn diltiazem.
Các chất còn lại trong nhóm có tác động như amlodipine, felodipin, lercanidipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, mibefradil.
|
Vitamin B3 (>1g/ngày)
| |
Amiodarone
|
Được chuyển hóa bởi chính CYP450.
|
Quinolon
|
Ciprofloxacin, norfloxacin
|
Thuốc chống trầm cảm SSRI
|
Flouxetine, seproxetine, norfluoxetine.
|
Mifepristone
| |
Isoniazid
| |
Acid valproic
| |
Cyclosporin
| |
Các thuốc ức chế CYP3A4 yếu
| |
Roxithromycin
|
Thuộc nhóm macrolid.
|
Metronidazole
| |
Các thuốc cảm ứng CYP3A4
| |
Nhóm barbiturat
|
Hiện nay ít dùng do độc tính.
|
Nhóm Carbamazepine
| |
Phenytoin
|
Thuốc trị động kinh
|
Thuốc kháng lao Rifampicin
|
Rifabutin, rifampicin, rifampin.
|
Thuốc kháng HIV
|
Navirapin, Efavirenz.
|
Glucocorticoid
|
Cảm ứng CYP450 tại tế bào niêm mạc ruột và gan.
|
Modafinil
|
Thuốc trị cơn ngủ rũ và chứng ngừng thở khi ngủ
|
Các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4:
+ Benzodiazepines: alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam.
+ Thuốc chống miễn dịch: cyclosporine, tacrolimus.
+ HIV Antivirals: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir.
+ Kháng histamin: astemizole, chlorpheniramine, terfenadine.
+ CCB: amlodipine, diltiazem, felodipine, lercanidipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil.
+ Nhóm statin: Atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin.
+ Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin không chuyển hóa qua hệ enzym này.
+ Nhóm Steroid: Estradiol, hydrocortisone, progesterone, testosterone.
+ Các thuốc khác: alfentanil, aprepitant, aripiprazole, boceprevir, buspirone, carbamazepine, cafergot, caffeine, cilostazol, cocaine, codeine-N-demethylation, dapsone, dexamethasone, dextromethorphan, docetaxel, domperidone, eplerenone, fentanyl, finasteride, Imatinib, haloperidol, irinotecan, lidocaine, methadone, nateglinide, nevirapine, ondansetron, pimozide, propranolol, quetiapine, quinidin, quinine, risperidone, romidepsin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, sorafenib, sunitinib, tamoxifen, taxol, telaprevir, terfenadine, torisel, trazodone, vemurafenib, vincristine, zaleplon, ziprasidone, zolpidem, cisapride.
+ Nhóm statin: Simvastatin, cerivastatin, lovastatin, và atorvastatin được chuyển hóa qua gan bởi isoenzyme CYP3A4, trong đó atorvastatin chuyển hóa ít hơn.
Fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin bị chuyển hóa không đáng kể bởi CYP3A4 và ít nhạy với các tương tác CYP hơn.
Simvastatin và atorvastatin, hai thuốc hạ cholesterol được kê đơn rộng rãi. Chống chỉ định sử dụng với chất ức chế CYP3A4 mạnh. Sử dụng với chất ức chế trung bình thì dùng dưới 20mg/ngày với simvastatin.
2. Thuốc chuyển hóa qua CYP2D6.
Các thuốc ức chế CYP2D6 mạnh: bupropion, cinacalcet, fluoxetine, paroxetine, quinidin.
| |
Các thuốc ức chế CYP2D6 trung bình: duloxetine, sertraline, terbinafine.
| |
Các thuốc ức chế CYP2D6 yếu: amiodarone, cimetidine.
| |
Các thuốc ức chế khác
| |
Thuốc kháng H1
|
chlorpheniramine, diphenhydramine, diphenhydramine, Promethazin.
|
Clomipramine
| |
Celecoxib
|
Giảm đau chọn lọc COX-2
|
Metoclopramide
|
Thuốc chống nôn
|
Ranitidine
|
Thuốc kháng H1
|
Các thuốc cảm ứng CYP2D6: Glucocorticoid, rifampin.
| |
CYP2D6 chịu trách nhiệm chuyển hóa nhiều loại thuốc tim mạch và thần kinh được sử dụng ngày nay. Các thuốc là:
+ β-blocker: carvedilol, S-metoprolol, propafenone, timolol, alprenolol, nebivolol.
+ Thuốc chống trầm cảm: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, fluoxetine, imipramine, paroxetine, venlafaxine.
+ Thuốc chống loạn thần: Haloperidol, perphenazine, risperidone, thioridazine, zuclopenthixol.
+ Các thuốc kháng H1: chlorpheniramine, diphenhydramine, diphenhydramine, Promethazin…
+ Thuốc chống loạn nhịp: Quinidin, mexiletine, haloperidol, sparteine, lidocain và các chất khác trong nhóm.
+ Thuốc gây nghiện: Codein, Tramadol, Oxicodone,
+ Thuốc đối kháng 5-HT3: Ondansetron.
+ Amphetamin, metamphetamin
Codein cần có được chuyển hóa bởi hệ enzym CYP2D6 để thành morphine. Vì thế, khi ức chế CYP2D6, codein mất tác dụng.
3. Thuốc chuyển hóa qua CYP2C9.
Các thuốc ức chế CYP2C9 mạnh: Fluconazole.
|
Các thuốc ức chế CYP2C9 trung bình: Amiodaron.
|
Các thuốc ức chế CYP2C9 khác: fenofibrat, efavirenz, fluvoxamine, isoniazid, lovastatin, metronidazole, paroxetine, phenylbutazone, probenicid, sertraline, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, teniposide, voriconazole, zafirlukast…
|
Các thuốc cảm ứng CYP2C9: Carbamazepine, phenolbarbital, secobarbital, rifampin, nevirapine.
|
CYP2C9 chịu trách nhiệm cho sự chuyện hóa của nhiều loại NSAIDs bao gồm các chất ức chế chọn lọc COX-2 thế hệ 2: diclofenac, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, S-naproxen, piroxicam, suprofen, celecoxib.
+ Thuốc điều trị ĐTĐ: tolbutamide, glipizide.
+ ARB: losartan, irbesartan.
+ Sulfonylureas: glyburide, glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide.
+ Thuốc điều trị trầm cảm: amitriptyline, fluoxetine.
+ Các thuốc khác: fluvastatin, glyburide, nateglinide, phenytoin, rosiglitazone, tamoxifen, torsemide, valproic acid, S-warfarin, zakirlukast.
Fluvastatin chuyển hóa chủ yếu qua CYP2C9 chứ không phải CYP3A4.
Fluconazole làm tăng ít nhất 2 lần mức độ warfarin trong máu, giảm thanh thải warfarin và tăng cường chống đông máu.
4. Thuốc chuyển hóa qua CYP2C19.
Các thuốc ức chế CYP2C19: Nhóm PPI (Esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole) và các thuốc khác: chloramphenicol, cimetidine, felbamate, fluoxetine, fluvoxamine, indomethacin, isoniazid, ketoconazole, modafinil, thuốc tránh thai đường uống, oxcarbazepine, probenicid, ticlopidine, topiramate, voriconazole.
|
Các thuốc cảm ứng CYP2C19: Carbamazepine, efavirenz, enzalutamide, norethindrone, prednisone, rifampicin, ritonavir.
|
Khoảng 20-30% dân số châu Á thiếu enzym CYP2C19. Enzym này chuyển hóa nhiều thuốc chống co giật, diazepam, PPIs, một số thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc tránh thai:
+ Thuốc chống co giật: Diazepam, phenytoin, S-mephenytoin, phenobarbitone.
+ Thuốc chuyển hóa cho các thuốc chẹn bơm proton (PPIs): esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole.
+ Thuốc tránh thai: progesterone.
Vì thế, bệnh nhân châu Á cần lượng thấp hơn omeprazole để điều trị hiệu quả viêm loét dạ dày – tá tràng.
Isoniazid, được sử dụng để điều trị bệnh lao, là chất ức chế CYP2C19 và cần được kê đơn thận trọng cho bệnh nhân dùng phenytoin và các loại thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C19.
5. Thuốc chuyển hóa qua CYP1A2.
Cytochrome P450 1A2 là một enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng trong gan chuyển hóa nhiều loại thuốc thường được sử dụng bao gồm theophylline, imipramine, propranolol và clozapine.
Các thuốc ức chế CYP1A2 mạnh: fluvoxamine, ciprofloxacin.
|
Các thuốc ức chế CYP1A2 yếu: cimetidine.
|
Các thuốc ức chế CYP1A2 khác: Amiodarone, efavirenz, fluoroquinolones, furafylline, interferon, methoxsalen, mibefradil, ticlopidine
|
Các thuốc cảm ứng CYP1A2: carbamazepine, char-grilled meat, insulin, methylcholanthrene, modafinil, nafcillin, beta-naphthoflavone, omeprazole, rifampin, thuốc lá, bông cải xanh, Cải Brussels.
|
Các thuốc chuyển hóa thông qua hệ enzym CYP1A2 : Amitriptyline, caffeine, clomipramine, clozapine, cyclobenzaprine, duloxetine, estradiol, fluvoxamine, haloperidol, imipramine, mexiletine, nabumetone, naproxen, olanzapine, ondansetron, acetaminophen, propranolol, riluzole, ropivacaine, tacrine, theophylline, tizanidinem, triamterene, verapamil, (R)warfarin, zileuton, zolmitriptan
|
Thuốc lá cảm ứng enzym CYP1A2, vì thế độ thanh thải theophyllin, imipramine, propranolol và các chất chuyển hóa qua hệ enzym đều tăng do hút thuốc lá.
Tham khảo :
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htmĐK
